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范德比尔特大学

保罗纽豪斯(马里兰州)|美国田纳西州

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公认的认知增强子和M1阳性变构调节剂VU0467319的第1阶段人类首次多剂量研究

提出一种在阿尔茨海默氏病(AD)中刺激胆碱能功能的新方法是该提案的目标。胆碱能神经元的丧失主要与AD的认知能力下降有关,这些受体的刺激可改善认知能力。 25年前首次获得批准的AD治疗方法仅旨在增加乙酰胆碱的水平,并且对AD症状的影响很小。在过去的15年中,为开发直接作用的毒蕈碱型胆碱能M1选择剂进行了许多努力。尽管相对有效,但所有这些都缺乏受体选择性,并且交叉反应主要发生在与这些化合物相关的大多数不可忍受的副作用负责的M2和M3受体上。通过关注刺激这些受体的新的间接方法,我们开发了毒蕈碱胆碱能M1阳性变构调节剂(PAM)和先导化合物(VU0467319),这是一种高度选择性的M1 PAM,正在范德比尔特神经科学药物发现中心(VCNDD)进行开发)。与年长的毒蕈碱胆碱能激动剂相反,该化合物不会直接激活受体,但会增强乙酰胆碱诱导的受体激活。我们建议通过变构机制(单独治疗或与标准AD治疗一起)对突触后M1受体进行胆碱能刺激可改善认知症状并防止AD随时间的推移而丧失认知能力,而不会出现过去已证明存在问题的典型胆碱能副作用毒蕈碱药物开发。这项首次在人类中进行的第1阶段提案中的临床研究在将人类耐受性和剂量范围研究与初始“目标参与”策略相结合方面具有独特性,该策略结合了对单次上升剂量和多次上升剂量研究的更新方法以及临床电生理学和认知任务,与我们经过测试的啮齿动物和非人类灵长类动物研究相似。我们相信,这项工作将为未来的临床和认知研究带来独特的分子机制。